【文献解读】因肿瘤坏死释放的脂肪，竟让免疫细胞失效？
免疫逃逸是癌症的重要特征，胶质母细胞瘤（GBM）对现有免疫检查点抑制剂（ICIs）反应不佳。2025年9月，由西湖大学与 UTSW 医学中心合作研究的成果“Targeting necrotic lipid release in tumors enhances immunosurveillance and cancer immunotherapy of Glioblastom”在《Cell Research》上发表。团队以非癌小鼠胚胎干细胞为研究对象，成功建立了同基因畸胎瘤模型，研究人员在该模型上进行CRISPR筛选，成功找出了决定肿瘤免疫逃逸的关键基因。 原文链接：http://doi.org/10.1038/s41422-025-01155-y 文章亮点 1. 创新模型构建： 该研究首次利用非癌小鼠胚胎干细胞成功构建同基因畸胎瘤模型，为早期免疫逃逸机制研究提供精准平台。 2. 关键基因定位： 3. 新治疗靶点发现： 研究团队将全基因组 CRISPR 文库导入 C57BL/6J 小鼠胚胎干细胞，建立大规模的基因敲除细胞库。随后，这些细胞或用于体外培养，或移植至野生型和 Rag1⁻/⁻ 免疫缺陷小鼠体内以生成畸胎瘤。 研究发现，靶向Trp53和Pten的sgRNA在免疫正常小鼠的畸胎瘤中特异性富集，该现象在免疫缺陷鼠中并未出现。随后构建的基因敲除细胞系证实，Trp53⁻/⁻与Pten⁻/⁻细胞在野生鼠体内的成瘤能力大幅增强。这表明其基因缺失可帮助肿瘤逃避免疫监视。 图 1. 免疫监视基因的全基因组 CRISPR 筛选 scRNA-seq谱系分析证实，Trp53⁻/⁻畸胎瘤的免疫浸润异常主要表现为CD4+T、CD8+T及调节性T细胞的功能失调和显著富集。 研究发现，这些T细胞高表达了耗竭与凋亡相关基因及脂质代谢基因。进一步的实验证实，在Trp53⁻/⁻肿瘤中，T细胞的脂滴积累、胆固醇酯水平及凋亡标志物均显著升高；与此同时，作为肿瘤微环境中的重要免疫细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）也呈现出类似的脂质沉积和凋亡特征。 图 2. 顺利获得单细胞RNA测序技术分析畸胎瘤中浸润T细胞的分子特征 脂质组学分析显示，Trp53⁻/⁻畸胎瘤间质液中多不饱和磷脂、胆固醇酯等脂质水平升高，坏死区域中细胞外APOE沉积增强，且浸润免疫细胞内APOE积累明显。研究证实Trp53缺失是顺利获得增加坏死来促进APOE释放，这些释放的APOE被免疫细胞摄取，引发功能异常。 图 3. 坏死性畸胎瘤细胞向肿瘤微环境释放APOE脂质颗粒 研究发现，细胞坏死主要依赖mPTP通道。研究人员构建了mPTP功能缺失的基因敲除株，发现细胞坏死显著减轻，使得与之相关的APOE释放减少。随着APOE释放的减少，T细胞中的脂质积聚也显著降低，最终使得体内的免疫监视功能得以重建。 图 4. 阻断坏死可消除 Trp53⁻/⁻畸胎瘤的免疫逃逸 本研究利用创新性的畸胎瘤模型和 CRISPR 筛选，揭示了 Trp53 等基因缺失顺利获得 mPTP 介导的肿瘤坏死释放 APOE 脂质颗粒，从而导致免疫细胞脂质积累和功能异常的新机制。同时，验证了该机制在人类胶质母细胞瘤中的存在，并提出顺利获得阻断 APOE 脂质摄取或抑制肿瘤坏死可恢复免疫监视。 未来，针对APOE脂质颗粒的靶向干预，尤其是与免疫检查点抑制策略联合，有望成为TP53突变胶质母细胞瘤的潜在治疗方案，并为其他肿瘤类型的相关机制研究提供参考。
顺利获得全基因组CRISPR筛选，明确免疫逃逸与Trp53、Pten等促凋亡抑癌基因缺失密切相关。
研究揭示APOE脂质颗粒在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，为胶质母细胞瘤治疗提供新策略。
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